58岁以后，上海崇明人秦蓉习惯了以数日子的角度眺望死亡，她曾被宣判“时日无多”。而现在，她有力气在入秋的街头独自散步，再算着时间赶回家为家人烹制晚餐。只有偶尔长时间说话后被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己曾因为身患晚期淋巴瘤，在密不透风的绝望中日渐垮塌，又重塑成型。
2020年9月15日是第17个“世界淋巴瘤宣传日”（World Lymphoma Awareness Day），据不完全统计，中国淋巴瘤发病率约为6.68/10万，每年约有10万名新发患者[1]。播音员罗京、演员高仓健、《滚蛋吧！肿瘤君》电影原型熊顿，都因淋巴瘤离世。但像秦蓉这样的复发难治性淋巴瘤患者，正在迎来一项全新的疗法。
在短短三个月内，利用自己的免疫细胞，杀死全部的癌细胞，听起来有些不可思议，但这已经在秦蓉的身上发生。
这种名为“CAR-T”的细胞疗法，正在成为临床上的现实。全球范围内，接受过相关临床试验的淋巴瘤或白血病患者，很多人的生命时长都超过了预期，甚至有相当一部分实现了“临床治愈”（一般指治疗后症状消失，经过相关检查如抽血、体格、影像学等没有发现异常。恶性肿瘤的治疗临床治愈标准是5年内没有复发）。像秦蓉这样，很多曾经深陷绝望境地的血液肿瘤患者的命运正在发生改变。
无药可治的无奈
秦蓉是在无意中发现身体异常的。2017年9月，她发现自己脖子的一侧长出了一个小肿块，“小馒头”一般大小。她没太在意，走进家门口的医院，拍片后却被要求住院检查，一周之后，医生给了她一个意想不到的答复：“可能是血液肿瘤，还是去瑞金医院再看看吧。”
瑞金医院血液科，是国内疑难危重血液病诊疗响当当的“金字招牌”，秦蓉懵了。一系列检查后，医生很快安排她住院，随后，她被确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤，晚期。
淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，由于肿瘤细胞可随血液播散，淋巴瘤可发生于身体任何部位。化疗是淋巴瘤治疗必须经历的过程。不到一年时间里，秦蓉的病情多次复发。肿瘤就像一颗发了芽的种子，在她的身体里疯狂蔓延，从脖子转移到了纵隔，越长越快，复发的间隔也越来越短。
化疗的前8个疗程，秦蓉未显病态，还能独自一人从崇明到上海市中心的瑞金医院办理预约和住院。脖子上鼓起的“包”一度变小，但没过多久，潜伏的“定时炸弹”还是出现了，她终究没能躲过复发。发现淋巴瘤转移后，秦蓉又接受了4次化疗，身体越来越疲乏，一次化疗结束回家途中，她直接晕倒在了超市的洗手间。
前后一年左右总共12次的化疗，秦蓉的淋巴瘤依旧没被控制住。“每次更换治疗方案，她都非常期待，等治疗方案换到三线、四线（指晚期肿瘤治疗方案的选择和应用顺序，一线为常用首选）的时候，你能感觉到她的眼神越来越黯淡。” 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任赵维莅回忆，到后来秦蓉几乎形成了下意识：治疗后每隔一段时间，就开始不停地摸脖子，生怕肿块再次出现，“我们鼓励她，告诉她要有信心，但你明显能感觉她既紧张又绝望。”
赵维莅主任正在巡视病房
淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，后者更为多见，根据全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN），2018年中国非霍奇金淋巴瘤新发病例超过8.8万例[2]。
秦蓉罹患的是非霍奇金淋巴瘤中较为常见的弥漫大B细胞淋巴瘤。根据国外文献报道，这类患者中40%-50%经过一线治疗后被评估为难治或复发[3][4]。这亦是淋巴瘤领域医生们的无奈：这部分患者接受了多线治疗后依然无效，中位生存时间只有半年左右，几乎被宣判“死刑”。在中国，这些患者仍然面临着无药可用的窘境。
已经退休的秦蓉打理花草享受闲暇时光
“赵主任，你一定要想办法救救我。”经历了纺织厂下岗后再就业的秦蓉，退休才不到一年就得病，她还想多享受几年闲暇时光。
赵维莅和团队将希望的目光投向了CAR-T疗法。它的全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前国内外非常热门的一种治疗方式，也被认为是肿瘤治疗的新的发展方向。
秦蓉听不懂什么深奥的医学名词，只记得医生形象的比喻：和以往所有“杀敌一千、自损八百”的癌症治疗手段不同，CAR-T是利用自身活的免疫细胞，“教会”它们去识别有害的肿瘤细胞，并“武装”它们去精准打击肿瘤细胞，因此也被称为“活的药品”。
赵维莅回忆，2015年12月，美国凯特制药的团队来到中国，希望寻找一家有影响力的医院，将这种在美国即将获批上市的疗法引入中国，让更多淋巴瘤患者获益。赵维莅代表瑞金医院血液学科向他们作了介绍，并表达了目前中国复发难治淋巴瘤患者无药可治的困境。这最终促成了后来CAR-T产品的引进和临床试验的开展。
“活”的药品，一次杀死癌细胞
2018年10月，秦蓉通过“筛选”，符合入组条件，正式参与到赵维莅主导的一项获得国家药监局颁发批件的注册临床试验（IND）中，这也是国内CAR-T首个入组患者的IND临床试验。CAR-T之旅开始了。
尽管CAR-T是一次性疗法，但制备流程复杂。第一步是从患者身体采集T细胞，然后对T细胞进行改造。制备CAR-T细胞是至为关键的一步：给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、同时激活T细胞自身的嵌合抗原受体，然后体外培养、扩增这些T细胞，一般一个患者需要上亿个CAR-T细胞。最后一步便是把CAR-T细胞回输到患者体内，并配合密切监控。
高质量的细胞制备工艺和生产尤为重要，关乎患者安全，它的临床安全性、有效性和可重复性，很大程度上取决于在制备过程中能否将细胞活性控制在一定的范围内。难上加难的是，制备用的起始物料是来自患者自身的T细胞，受患者体能、免疫功能和疾病状态等因素影响，治疗效果会因人而异。这就要求细胞制备不但要遵循所有制药的《药品生产质量管理规范》管理，还要有过硬的工艺流程和质控标准。
主治医师在治疗前交代了可能的不良反应，秦蓉有些担心，她不知道看似和盐水一样的液体会给自己带来什么。
被誉为“CAR-T之父”的美国宾夕法尼亚大学教授卡尔·朱恩（Carl June）将改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个肿瘤细胞，但这也是引发副作用的源头。
因为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，可能引发十分凶险的“细胞因子风暴”，临床表现包括高烧、缺氧、心力衰竭等，有的会出现生命危险。另一大副作用是神经毒性，患者会出现焦虑、失语症、头晕、失眠、震颤等体征。更大的难度就在于，这样的免疫反应在每个人身上千差万别，毫无规律可循。
输入细胞后的第二天上午，秦蓉就发起了39度的高烧。赵维莅解释，即便是在精准设计的临床试验之下，毒副作用也总会发生。
因为神经毒性，不少接受了CAR-T治疗的患者会出现书写障碍。因此，团队每天都会让受试者在白纸上写字、画五边形，作为间接评估副作用程度的工具。
“我要去打仗了”、“我今天画的不太好了”……细胞回输后的最初几天，秦蓉的字和所画图形越来越潦草。发烧虚弱到几乎快要撑不住的一天，她用尽全身力气在白纸上写下“我有点累”——字小了很多，淡淡的笔迹，几乎很难辨认。
秦蓉在细胞回输后的治疗阶段写的字和画的图形
为了让患者平稳度过危险期，临床试验刚开展的那段时间，赵维莅和团队的医护人员几乎不分昼夜，严密监测每个患者的生命体征，连周末也坚持去病房查房。
一天，病房值班医生将秦蓉写的话发到微信工作群，上面写着“我感谢为我排优（忧）解难的医生”、“我要谢谢一路关心的医（生）护士”。字体歪歪扭扭，但看完之后，赵维莅心头一暖。
秦蓉通过写字向医生表达感谢
接受CAR-T治疗前，秦蓉因为长期化疗，身体虚弱。赵维莅格外关注秦蓉的身心状况，每天都去病房探望她，给予鼓励，“治疗是一个未知的过程，但我们对每个患者从来都没放弃，秦蓉也没放弃，她对我们的信任，这种携手并肩作战的关系非常难能可贵。”
秦蓉一直将瑞金医院血液科的医护人员视为救命恩人。对于难治复发性淋巴瘤患者的病情进展，她早有耳闻，“听其他病友说，两三个月人可能就没了，（我）一下子就消沉了。”秦蓉家境一般，一年来化疗已经花费不少，“万一CAR-T没做成功，家里怎么办？女儿怎么办？”
秦蓉说，除了医疗工作外，医护人员每天还要做很多解释工作，安抚情绪，让她重新振作。“一次次的复发，这么曲折的经历都挺过来了，现在有什么理由放弃呢？好好吃饭，听医生的话就对了。”
幸运的是，随着临床应用经验的积累，许多具备资质的医院及有经验的专家在临床上已经有了很好的副作用控制和干预手段，包括使用激素和IL-6受体拮抗剂托珠单抗，使患者在治疗获益的同时，减少副作用的伤害。
度过了最危险的阶段，秦蓉的病情慢慢得到了控制。五边形越来越工整，“扭曲”的字体逐渐恢复到正常。她仍然不忘通过文字表达对医护人员的感恩，“我要谢谢血液科的专家团队”。
首个接受CAR-T治疗的白血病女孩，今年15岁了
秦蓉并不知道，CAR-T治疗曾经历过一个涅槃重生的过程。早在80年代，就有科学家研究出第一代CAR，但因为当时难如人意的效果和难以控制的副作用，始终未能发展起来。直至2012年美国小女孩艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）接受第二代CAR-T的治疗，并奇迹般实现临床治愈。在此之前，包括药企、医生、患者在内，没人敢把“治愈癌症”作为目标说出口。
2010年，5岁的艾米丽被诊断为急性淋巴细胞白血病，多轮高强度的化疗后，疾病没有得到缓解，她的双腿发生了坏死性筋膜炎，面临截肢的可能。两年后，在生命垂危之际，她成为全球第一位接受CAR-T治疗的儿童。最开始没人抱什么期望，临床试验的结果却出乎意料。尽管出现了严重的副作用，但原本已无药可治的她奇迹般地恢复了，至今已无病生存8年。
艾米丽的案例让这种细胞疗法迎来了第二春。2017年8月，诺华制药的CAR-T药品Kymirah抢先一步，率先在美国获批上市。美国凯特制药的Yescarta紧随其后，于同年10月获批。全球第三款CAR-T药品、美国凯特制药的Tecartus也于2020年7月在美国获批上市。三款药品分别用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、大B细胞淋巴瘤（LBCL）以及套细胞淋巴瘤(MCL)。
和其他新药领域的竞争格局不同，在CAR-T疗法的研发上，中国比肩美国并列第一梯队。在中国临床试验注册中心网站上，CAR-T相关的临床研究多达100余项，这对监管者是难度不小的考验。CAR-T至今仍属一种个人定制的活细胞药品，制备周期相对较长，且过程非常复杂，风险性高，技术操作难度大。
此前，细胞免疫治疗的监管并不明朗。不过，相关部门也在积极探索细胞治疗领域的中国监管政策，最近几年陆续推出了一些新法规和指南，并且为细胞治疗制备工艺及GMP要求确定了框架。
与此同时，监管部门对细胞治疗行业积极推动和扶持。2020年2月，复星凯特从美国凯特技术转移落地的Yescarta CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液向国家药监局提交了新药上市申请。这是国内首个获得上市申请受理的CAR-T产品，此后被国家药审中心纳入优先审评程序。4个多月后，药明巨诺的瑞基仑赛注射液也提交了上市申请。
重生的希望
在瑞金医院住院期间，秦蓉结识了一群特殊的义工朋友。十几位团友都曾是淋巴瘤患者，已结束治疗1-3年不等。回归生活后的他们，自发组成了瑞金医院血液学科义工团队，定期回到瑞金医院当志愿者，用自己的抗癌经历帮助病友们疏导情绪、树立信心，也给了秦蓉很大的心理安慰。
瑞金医院为这群义工定制了专门的徽章，金光闪闪的“CR”象征着“完全缓解”（complete remission，肿瘤代谢和影像呈阴性，即可见的肿瘤病变完全消失）。
在无菌病房里住了近50天后，2018年农历大年三十，秦蓉终于可以出院回家过年了。回家休整的很长一段时间里，被“掏空”的疲乏感始终在提醒秦蓉：自己曾因为晚期淋巴瘤而在死神面前束手无策，艰难赢得了最后一搏。到了春暖花开的2019年3月的某一天，睡醒之后，她忽然感觉自己开始“有力气”了。
现在，秦蓉保持着3个月复查一次的频率。今年6月，在瑞金医院进行CAR-T治疗后的第18个月，秦蓉的评估结果仍为完全缓解，这意味着她离完全新生迈出了坚实的一步。
目前身体精神状态都很不错的秦蓉
但赵维莅知道，这样的成功容不得半点懈怠。CAR-T并非万能神药，目前全球临床试验中的患者，绝大多数为淋巴瘤、白血病等血液肿瘤患者，而在肝癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤上的应用，CAR-T疗法尚有待突破。
但至少，CAR-T为无药可治的复发难治性淋巴瘤患者带来了生的希望。在国外的一项注册临床试验中，101例接受了Yescarta治疗的难治性大B细胞淋巴瘤患者，3年临床数据显示最佳总缓解率达到83%，完全缓解率达到了58%，中位随访时间39.1月，总生存率为47%[5]。也就是说，几乎一半的患者又活过了3年。
秦蓉不想考虑这么多。对于自己和赵医生团队一起从死神手中夺回来的生命与时光，她很满意。“重获新生，享受生活。”她说。
[1]陈万青，张思维，郑荣寿，等. 中国2009年恶性肿瘤发病和死亡资料分析 [M] // 赵平. 2012中国肿瘤临床年鉴. 北京：中国协和医科大学出版社, 2012: 351-364.
[2] China Globocan 2018
[3] Coiffier B, Sarkozy C. 2016;2016(1):366-378.
[4] Sehn LH, Gascoyne RD.Blood.2015;125(1):22-32.
[5] Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019; 20(1):31-42.
（专题）
