精准医疗抗击抑郁症

稿源: | 作者: 陈竹沁 张蕾 邱苑婷 唐慧敏 苏碧滢 日期: 2019-03-26

与抑郁、自杀漫长的较量中,人类能否重新掌握命运?

自杀能索赔吗?

杭州城每年发生一千五百余起交通事故。最著名的一场车祸,要数十年前的“70码事件”。一位浙江大学毕业生当场死亡。目击者称,人飞起五米多高,撞离斑马线二十多米远,当时引起广泛关注。

与之相比,1990年代初在浙大附近发生的一场真正的“70码”车祸,似乎不值一提,也几乎无人知晓。女孩受了轻伤,回家休养。只是父母很快发现,她的情绪异常低落,两次半夜三更尝试跳河。

他们觉得她“疯了”,在亲戚朋友面前抬不起头来。一想,没别的原因,肯定是撞车撞坏了。他们想起好友的儿子陈速并求助于他,当时他正在浙大念法律系三年级。

通过图书馆文献传递,陈速遍阅国内外相关医学资料,意识到女孩的症状是典型的抑郁症,而头部受伤正是可能的致病因素之一。陈速代理了这起交通肇事赔偿案,获得医院明确的诊断报告。

一切顺利,得偿所愿。法院支持了原告方的诉求。

让他遗憾的是,判决下来没多久,女孩竟在家人照看期间,趁家人不注意从高楼一跃而下,结束了生命。

“她之前没有去看医生吗?”

“那是二十多年前,还没有互联网,图书馆里抑郁症资料和书都很少。”陈速对《南方人物周刊》记者说,“大部分医生连抑郁症是什么都不知道,即使是精神科医生,对复杂性抑郁症的认识也不充分。他们家有一定社会地位,家人有很强的病耻感,打官司不是为了钱,而是要名分,‘变成神经不正常,是你撞的’,这样对家族才有个交代。”

倘若女孩在起诉之前便已自杀死亡,法院又该如何裁量呢?十几年后,这个谜题有了答案。

2008年8月1日,北京市第一中级人民法院首次推翻了“自杀不能认定为工伤”的司法惯例。2006年底,北京铁路局职工杨某在工作中被撬棍击中头部,出现头晕等症状,半个多月后的某个凌晨,他在家中将其妻子和孩子砍伤后割腕自杀身亡。有关部门作出不予认定为工伤的行政决定,杨某之妻不服,诉至法院。

司法精神医学鉴定认为,推断被鉴定人头部受伤后出现抑郁,作案时存在严重的抑郁情绪,作案动机受情绪障碍的影响,在抑郁情绪影响下发生扩大性自杀。

法院一审认为:该证据不足以证明杨某的死亡与其头顶部所受的皮裂伤害之间存在必然的因果关系,驳回原告诉请。

二审,法院结合多份司法鉴定指出,现既无证据证明杨某在头部受伤后还受过其他伤害,也无证据证明杨某受伤前有精神疾病,应认定杨某自杀时的精神状态是他的头部受伤引起的,在该精神状态下杨某的自杀行为与他在工作中受到的头部伤害存在因果关系,应认定为工伤。

终审结果公布,引起社会争议。有劳动法专家当时接受媒体采访表示:她认为杨某头部受伤与自杀之间并不存在法律意义上的因果关系。杨某的死亡并不是因病情加重、恶化而自然发生、不可避免的,而是在受伤与死亡之间加入了一个中介环节——他的自杀行为,所以,其死亡归根结底是由他自身的行为造成的,头部受伤只是一个条件,而不是严格意义上的原因。

据世界卫生组织报告,全球有3.5亿人受困于抑郁症。按照世卫组织之前的估计,2020年抑郁症就会成为全球第二大致死疾病,超过癌症、中风、心脏病,也远超交通意外和战争。到2030年则会上升为第一。

很多年后,陈速还会想起那个年轻的学姐。唯一一次见面,是她回校办理休学时,原本再过一年,她就将硕士毕业。他约她在学校里走走。途经车祸现场,他心里有点打颤,生怕唤醒她的恐惧记忆。

出乎意料的是,过马路时,她平静地说,“我真想一把让车撞死算了。”

上海精神卫生中心刚刚从国外引入几台tDCS(经颅直流电刺激)设备。在即将启动的临床试验中,医生将探索强化tDCS治疗对快速抗抑郁的疗效。现有临床证据表明,在心理治疗和药物治疗之外,主要针对难治性重度抑郁症患者,物理治疗将成为有益的辅助治疗手段,包括rTMS(重复性经颅磁刺激)、VNS(迷走神经刺激)、DBS(深度脑刺激)等。tDCS设备和光疗设备最为经济便捷,在国外已进入民用市场 图/沈煜

 

活得好像一只小鼠

两年前,林白开始觉得自己“不对劲”。明明没什么特别的事发生,不知何故就开始哭,不想和人说话。有时候又变得暴躁,容易和老公吵架。她一个人去看了精神心理科,做了一套问卷量表,分数告诉她,是中度抑郁。

“之前其实没有往这个方向想,就觉得情绪很不对,最多是轻度的,没想到这么严重。有点意外和害怕。”林白回忆。医生说,抑郁症有个关键性指标,对人对事都没兴趣,超过两周以上。

刘毅的病史有五年了,也是自己去就医的。那是省内最好的精神科医生,没说几句,就叫来实习生给他填表。“那个办公室非常狭小,只能坐两个人,然后我就在那填啊填啊填啊。”

半年里,刘毅做了近十份量表,却感到每况愈下。坐在电脑前想改一篇一千字的文章,过了一个小时,只改了一百字。更严重时,只能瘫在床上,看看手机视频,有时连这个都不想干了。

状态不好的时候,根本不想吃药。他在暗夜里哭,拿手指头在手腕上画,“就觉得自己怎么这么没用,为什么还要活着?”这样的念头一闪而过。病中最大的痛苦来自两件事:“一是父母一直认为,我其实根本没病,都是装的;二是绝大多数人以为抑郁症只是心理疾病,公众对抑郁症有本质性的误解。”

对于我们普通人而言,往往很难意识到,语言不是窥视情感的唯一一扇窗。当抑郁症患者说,“悲伤”、“失落”等任何词汇都不足以描绘他们内心的体验时,难道他们单纯只是矫情地自怨自艾吗?

临床抑郁症患者的尸体解剖和影像学等证据表明,抑郁症患者的大脑发生了改变,最显著的比如,掌管恐惧和焦虑的杏仁核增大,掌管记忆的海马体缩小。目前科学家也尚未破解具体原因或个中机制。但这足以验证为何在抑郁症状态下,人不仅更容易记住不开心的事,就连过去的快乐时光,也完全想不起来。

对于动物的情绪研究,可以帮助我们摆脱人类中心的感性思维,认识到情感本身就包含完整的身与心——从消沉的姿势、低垂的目光到免疫及内分泌系统的变化,还有负面的感知与记忆。

浙江大学医学院教授李晓明团队曾经做过一个小鼠实验。实验小鼠被放入攻击性强的CD1品系小鼠笼中,实验小鼠被CD1小鼠持续追打攻击10分钟,连续10天。到了第11天,他们在一个矿场中“相遇”。一部分实验小鼠表现出社会逃避,不愿意与CD1小鼠交流;而另一部分仍然愿意,好像之前的事从未发生。前者被称作悲观型小鼠,后者则是乐观型小鼠。

课题组对这群“悲观小鼠”再进行“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现,“悲观小鼠”表现出抑郁症的两大核心症状——“行为绝望”和“快感缺失”。当被倒立悬挂时,悲观小鼠更早地表现出放弃挣扎的状态,并且它们对平时喜欢的糖水奖励也无动于衷。

李晓明教授团队 图/受访者提供

这是一种“社会应激挫败”的抑郁模型。“生活中,即使面对同样的压力时,有部分人更容易消沉,甚至进入长期的抑郁状态,这与他们的大脑有关。”团队成员沈晨杰博士解释。

“行为绝望”和“快感缺失”,同样出现在浙江大学医学院教授胡海岚团队的实验小鼠身上。2018年,他们公布了研究发现:在抑郁症小鼠模型中,其大脑外侧缰核神经元的放电方式发生了显著变化。

“正常小鼠的放电模式是单次放电,而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出子弹,发送的信息变得非常高效。”胡海岚介绍,这种放大的信号强化了外侧缰核对中脑“奖励中心”的抑制,让小鼠感受不到快乐,产生了抑郁。

暨南大学教授苏国辉团队近期发表的工作成果,解释了多晒太阳对抗抑郁的效果。利用病毒标记追踪,他们发现了一条视网膜—外侧膝状体—外侧缰核的光信息传导通路。通过光疗激活这条神经通路,可以抑制外侧缰核的异常活动。

外侧缰核是上丘脑的一部分,位于海马体下方,只是一个小小的核团。但它的结构就像一条缰绳,连接着几个脑区,被认为介导了人的大部分负面情绪:恐惧、紧张、焦虑。已有大量证据表明,抑郁症患者大脑的外侧缰核区较常人更活跃,“它可以看作是产生抑郁症状的‘火山’。”暨南大学博士黄鲁说。

在大脑外侧缰核研究上,胡海岚团队保持着世界领先。早在2013年,他们就发现了导致僵核过度兴奋的一种钙调蛋白激酶;直到2018年,“簇状放电”的发现及其机制研究,不仅提示了一个崭新的抗抑郁分子靶点,更直接为革命性药物艾氯胺酮的上市铺平了道路。

山西大医院精神卫生科护士为抑郁症患者做生物反馈治疗

 

“百忧解”的黄昏

在赫胥黎1932年的小说《美丽新世界》里,人们手中常备一款名为“苏麻”的万能灵药,只需一点点就可以驱散生活中的阴霾。1957年,第一代抗抑郁药物氟西汀在实验室诞生,31年后它以“Prozac”之名席卷美国,上市六个月,医生就开出了超过一百万张处方,第一年销售额就达到3.5亿美元。

“Pro”听起来很专业(professional),“ac”很有行动力(action),而字母Z代表了某种力量,还有一点高科技的感觉——五年前,《纽约时报》专栏作者在评论一部号召重新审视Prozac的纪录片时这样写道。无人否认,这是营销史上的巨大成功。

在中国,它同样有一个喜闻乐见的名字——百忧解。

1955年,荧光分光光度计的发现,使得科学家第一次能够检测动物大脑中的神经递质。百忧解也被称为“选择性血清素再摄取剂”(SSRI),就是因为过去认为,5-羟色胺(即血清素)浓度水平的下降导致了抑郁症,一如出现糖尿病的原因仅仅是胰岛素水平异常。

然而,事实证明,百忧解并非血清素的特异性药物。现在你能叫得出名字的抗抑郁药物,几乎都是这个家族的成员:来士普、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林……血清素在人类大脑中撒下一张大网,与其他神经递质系统有着错综复杂的联系。

还有一些抗抑郁药物靶点更为广泛,比如同时作用在5-羟色胺和去甲肾上腺素系统的欣百达、去甲文拉法辛,还有同时作用于去甲肾上腺素和多巴胺系统的安非他酮。

科学家们都承认,传统抗抑郁药物的使用和研发已经陷入瓶颈。给药后,中枢神经系统突触内的5-羟色胺或许很快上升了,抑郁症状的改善效果,却得等上好几周;而另一些同样能增加5-羟色胺浓度的药物,临床却证明对治疗抑郁症没有作用。

人体总共有四十多种神经递质,目前发现有八种与抑郁症有关,每一种都在大脑中广泛分布:5-羟色胺增强意志力、动机和积极性,改善情绪;去甲肾上腺素促进思考和注意力集中,增强应对压力的能力;多巴胺促进乐趣和享受感,也是改掉坏习惯所必需的;催产素促进信任、爱和联系感,减少焦虑;伽玛氨基丁酸增强放松感,减轻焦虑;褪黑激素改善睡眠质量;内啡肽介导疼痛的消除和愉悦感;内源性大麻素则能够改善食欲,增强平和感和幸福感。

现在能理解抑郁症是多复杂的病了吗?人的大脑就像一个宇宙,神经元的数量比银河系的恒星还要多。大脑正是通过这数十亿个神经元发放电信号,并将其转化为化学信号,实现信息传递交流的。

随着研究深入,统治了抑郁症生物学研究几十年的“单胺代谢异常假说”退出舞台,取而代之的是另一种“神经环路假说”:大脑内兴奋性神经环路和抑制性神经环路的平衡,才是大脑发挥正常生理功能的保障。

好比一个麦克风和一个扬声器,按照某个特定方式摆放,即使很小的声音,也会反馈形成刺耳的尖叫;问题并不出在麦克风和扬声器上,把它们的朝向稍稍调整,或许问题就解决了。

好消息是,改变一个信号灯,就可能逆转一场交通瘫痪的形成。

哪怕锻炼、晒太阳、多跟人聊天、好好睡觉,甚至去超市前列个购物清单(设定目标、积极决策),每天早上起床冲个澡或者整理床铺这种小事(习惯养成),都能非常科学地帮助我们改善抑郁情绪,配合药物的发挥。而坏消息是,开发有效的抗抑郁靶向药物尤为艰难。

周涛博士过去是浙江大学医学院胡海岚组的成员,参与了2013年的那项外侧僵核研究,现在在中科院深圳先进技术研究院脑科学研究所做研究员。他告诉《南方人物周刊》记者,虽然当时发现了抑郁症的一个全新分子机制,但由于这个分子(βCaMKII)在大脑里表达的分布范围很广,而且是一个保证基础细胞功能的分子,很难用它的现有抑制剂去做抗抑郁治疗,一是特异性不好,二是副作用大。

“随着人口寿命延长,老年精神病多发,早期全世界制药公司都投入很大精力开发新药,但真正获批上市的没几家。就是因为大脑调节系统非常复杂,疗效和副作用都存在问题。研发成本高,周期长,看不到回报,大部分大脑神经疾病药物临床试验都停下来了。”浙江大学医学院教授李明定说。两年前的中国情感障碍大会上,他也谈到这个问题,“近年来发表文献数量的减少也反映了企业及政府对抗抑郁药物研发的投入不断下降,大部分研究结果尚未得到重复。与研发脚步不断放慢相对应的却是抑郁症发病率的不断攀升,这是精神医学界所面临的问题与挑战。”

天津市安定医院,抑郁症患者在康复治疗科的音乐治疗室进行心理治疗

 

防自杀药,快!

氯胺酮的出现,如彗星扫过抑郁症的长夜。2000年,在传统抗抑郁药物的困境下,耶鲁大学的Dennis Charney和John Krystal想到验证神经递质谷氨酸在抑郁症中的作用。

早期研究表明,典型抗抑郁药改变了NMDAR甘氨酸位点的亲和力,表明NMDAR功能降低有助于抗抑郁反应。而胡海岚团队2018年的研究直接证实了这一点,外侧缰核的簇状放电就依赖于NMDAR;而氯胺酮作为NMDAR抑制剂,阻断了NMDAR发挥作用,产生快速抗抑郁效果。

“我们给患有严重抑郁症的患者服用了低剂量的氯胺酮。在第一项研究中,当我们对七名患者进行治疗时,令我们惊讶的是,我们观察到抑郁症状在几小时内降低,他很快就活跃起来了。”Charney回忆。

Charney申请了氯胺酮的专利,后来转让给强生,开发一种艾氯胺酮(esketamine)药物。2019年3月5日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准强生公司Spravato鼻喷雾剂上市,适应症为难治性抑郁症。此前,FDA批准强生艾氯胺酮两项突破性药物资格,适应症还包括伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症患者。

临床上把经过两种或多种抗抑郁剂足量足疗程治疗无效或效果不佳,定义为难治性抑郁。目前大约有20%至30%的患者属于难治性抑郁。而口服抗抑郁药物起效较慢,约二至四周。这意味着抑郁症自杀风险的增加,全球每年将近80万人因抑郁自杀。

“这给患者提供了大写的‘希望’。”得知艾氯胺酮获批上市,Charney说。他离开耶鲁后曾在美国国家心理健康研究所工作,现任北京安定医院院长王刚就在他的团队,当时两人共同参与了氯胺酮的早期临床试验研究。

回国后,王刚带着“氯胺酮研究的情结”,开始琢磨怎样才能做出新意。氯胺酮有三大特点:一是快速起效,注射后一小时内起效;二是疗效显著,24小时内有效率达25%至85%;三是衰减性,其抗抑郁作用持续最多七天。

能否与传统抗抑郁药物连用,扬长避短?

王刚带领当时的博士生胡永东,一起设计了一项氯胺酮和艾司西酞普兰联合的临床试验,招募了30例患者。这项实验证明:氯胺酮单次给药联合艾司西酞普兰后两小时,便快速启动和增加艾司西酞普兰的抗抑郁疗效。这提示了临床氯胺酮的一个创新应用方法,同时做到起效快速且维持显著疗效。目前,强生艾氯胺酮在中国的临床注册试验,正在安定医院进行。

在医疗领域中,氯胺酮被广泛应用于手术麻醉,而在夜店,它也是毒品“K粉”的主要成分。这种双重性一直是氯胺酮的局限性所在。

在李晓明看来,“Spravato鼻喷雾剂的优势是迅速缓解抑郁情绪,为其他的治疗方法奠定了基础,但无法从根源上治愈抑郁症。Spravato鼻喷雾剂相当于为重度抑郁症患者争取了时间和突破口,其他有效的治疗方法必须同时跟上,然后尽快撤掉Spravato,避免令患者对此药产生心理依赖,甚至躯体依赖。这也是FDA要求该喷雾必须与新口服抗抑郁药联合使用的重要原因。”

根据FDA披露的用药要求,Spravato并不是人手可得,由于只限定重型患者使用,因此需要经过严格的限制,遵循FDA的风险评估和缓解策略(REMS)才能获得,而且必须在经过认证的医疗办公室进行管理。

王刚指出,鼻喷剂的给药方式,和静脉注射的疗效相当。强生公司选择鼻喷剂,最大的考虑是设计为特殊装置,不能让患者轻易拿回家。用药上也比静脉注射便捷,还降低了感染的风险。

氯胺酮有左旋和右旋两种同分异构体,S-氯胺酮(即艾氯胺酮)和R-氯胺酮。目前国内外均有企业在研发R-氯胺酮药物。关于两种分子在疗效和副作用上的差异,有基础研究更支持R-氯胺酮,但证据可靠性还未得到公认。中国也有对比两者的临床试验研究正在开展中。

早于胡海岚团队的研究之前,《自然》杂志刊登的一篇论文提出,氯胺酮阻断NMDA受体的能力,或许不是它抗抑郁的主要武器。其代谢物去甲氯胺酮(HNK),通过激活另一种AMPA受体,也可以速效抗抑郁,而不需要抑制NMDA受体刺激人体兴奋。

“目前对氯胺酮的研究,也只是冰山一角,它的功能可能是非常多重的,有很多隐藏在背后的机制,还需要大家不停地去挖。”周涛说。

胡海岚教授团队,左起:桑康宁博士、杨艳博士、胡海岚教授、董一言、崔一卉博士和倪哲一 图/受访者提供

 

“像重生了一样”

注射氯胺酮的45分钟里,张生感觉自己“轻飘飘”的。他形容那种感觉,“云里雾里的,那种感受很好,但也不会上瘾。”

在参与广州市惠爱医院的氯胺酮抗抑郁症临床研究之前,张生对氯胺酮没有任何了解,他是凭着求生本能来到惠爱医院的。此前,他因为长期失眠到其他医院看病,却歪打正着发现自己患有重度抑郁症,治疗未果,他觉得自己“再这样下去一定会死掉”,抱着极强的求生欲望,他决定到专业的精神专科医院试试。

那段时间,张生消瘦、掉发,整夜整夜地睡不着觉,对任何事情都提不起兴趣。他曾数次想过自杀,但是因为“怕疼”,终究没迈出走向死亡的一步。对痛苦的无法忍耐和对死亡的恐惧却反向推了他一把——看着医院里张贴的氯胺酮抗抑郁试验者招募海报,他突然觉得一切都“无所谓”了。“要么死,要么被新药救活,”张生没想太多。

氯胺酮成为一道关于生死的阀门,在张生眼里,这道门分隔开他不同的两段人生,而在广州市惠爱医院院长宁玉萍眼里,氯胺酮则是一次值得的尝试。

九年前,宁玉萍带队到耶鲁大学交流,耶鲁大学医学院精神病系系主任John  Krystal教授向宁玉萍介绍了他正在进行的氯胺酮抗抑郁症的研究,氯胺酮对大脑谷氨酸通路的阻断作用以及它在控制情绪方面的快速起效引起了宁玉萍的兴趣。

2017年,宁玉萍与浙江大学医学院教授李明定拿下国家科技部重大项目《针对不同抗抑郁药物的精准医疗靶点的发现及作用机制研究》,为了寻找替代“电休克”的伴自杀的重性抑郁症及难治性抑郁症的治疗方法,宁玉萍带领团队展开了氯胺酮抗抑郁治疗的临床研究。

在宁玉萍的回忆中,此前国内只有王刚带领的团队做过氯胺酮静脉推注的研究,关于氯胺酮治疗抑郁症的临床研究经验非常单薄。

与王刚团队不同,宁玉萍团队的研究例数更大,注射次数也更多。“例数上我们达到一百二三十例,注射方面我们是连续两周进行,每周注射三天,一共注射六次,每公斤体重注射0.5毫克”,宁玉萍介绍,因为担心氯胺酮存在成瘾问题,研究团队在治疗期间每天都对受试者进行监测,治疗结束后也进行长达九个月的定期监测。“六次”的注射次数也是在国外研究以及氯胺酮作用机制的基础上制定,这个次数的治疗方案将确保药物有效率更高,有效时间维持更长,且不会造成受试者成瘾。

两年临床研究后,宁玉萍发现,在这一百多例由18岁至65岁成年人组成的伴自杀的重性抑郁症及难治性抑郁症患者中,有三分之二的患者病情能得到较好控制,多次推注的效果也优于单次推注,且没有一例发生严重不可逆转的副作用。“目前监测到的副作用就是个别患者有一过性血压升高,或者有一些短暂的感觉分离,但很快就能恢复”,相比一小时内控制症状的快速治疗效果,宁玉萍认为这些副作用的存在瑕不掩瑜。

但氯胺酮的使用依然需要配合其他抗抑郁药物,“因为你不能一直靠它治疗下去,那就存在成瘾问题”,使用氯胺酮联合常规抗抑郁药治疗,宁玉萍认为这种治疗方式在三分之二的受试者中显示出优越性。

张生的感受亦然。在第二次注射氯胺酮之后,他就发现自己的食欲逐渐回升,在第四次注射后,他甚至开始有点喜欢这种治疗方式。“我的自杀情绪压制住了,而且过程不痛苦,还挺舒服的。”

但真正挑战他的是完成所有氯胺酮注射后由口服常规抗抑郁药带来的两个月“副作用期”。因为在氯胺酮治疗之后,仍然需要继续口服常规抗抑郁药来维持疗效。在“舒服”的试验期过后,张生开始出现他自己预期外的从未被告知过可能出现的反应。“那段时间我头痛,像什么绷紧了一样的痛,然后是眼花,看不清东西,身上还伴有肌肉酸痛,”反应最严重的前三个星期,他甚至无法工作。

张生向主治医生咨询,医生告知这可能是口服抗抑郁药的副作用,并问他是否需要换另一种抗抑郁药。“我不换,很多人可能会换,但我知道临时换药,之前的一切可能就都没有效果了,而且,反正其他药也得熬过副作用。”

张生停止了自己的工作,在家人支持下,一心等待所有痛苦感觉过去。

神奇的事情发生了。挺过那三个月,张生像重生了一样。他形容那种感觉不是想通了什么,而是单纯恢复了情绪。“情绪稳定下来,你的胃口就好,就不会胡思乱想,慢慢就影响很多东西,”张生对生死的事情也看开了,“没有什么事比死亡更重要,既然你连死都熬过来了,其他事还有什么所谓呢?”

四五个月后,张生的生活基本恢复正常,一年后,他在主治医生的建议下逐渐停掉了口服的抗抑郁药物,抑郁症至今没有再复发。但另一方面,宁玉萍团队的临床研究却被迫停止了,“药厂停产了,所以我们也停下来了”,宁玉萍不太清楚氯胺酮怎么突然在药物市场上消失了,她能想到的原因是销售氯胺酮药品“利润太低”。

而宁玉萍和李明定的联合项目才刚刚进行了一半。根据前两年的试验结果,他们曾想通过扩大样本量来继续研究难治性抑郁症的遗传学标志,但药厂的停产让他们措手不及。“我们也一直在积极联系药厂,请它们恢复生产,”宁玉萍面露无奈。

不过,朝阳医院胡永东医生告诉我,已经有商家开始重新生产氯胺酮。而朝阳医院也正在内部申请准入,将氯氨酮适用于抑郁症治疗,为此将制定一套严格的管理办法。

宁玉萍眼前始终有一幅图景,在那些图景展现的未来,我们将可以凭借对抑郁症形成的生物学、遗传学机制的深入了解,实现真正意义上“精准的靶向治疗”。

“我也希望未来能发现一些生物标志物,比如我们能发现哪些人携带致病基因,或者我们高端磁共振一扫描,就能发现哪些地方缺血,哪些地方核团放电下降,活性下降,然后我们就针对这些区域做相应的物理治疗,”而目前的技术手段能做到的只有“个性化治疗”——针对不同患者实施不同的治疗方案。

在宁玉萍看来,开发一个抗抑郁症靶向药物,从形成想法到临床使用,少也需要至12年。“所以我们要鼓励原研药的创新,这样才能惠及更多有需要的患者,而不是因为一个药利润低就不再生产。”

天津市安定医院,一名抑郁症患者进行经颅磁刺激物理治疗

 

来吧,抑郁症检测

抑郁是一个下行漩涡,一旦被拖入其中,就很难摆脱。因为大脑希望保持在一种非常稳固的状态。就像贪恋吸食毒品的快乐,抑郁仿佛也会“成瘾”。而在神经病学上,成瘾现象本身就是一种精神疾病。如今,有一些国外科学家正在尝试LSD、蘑菇等致幻剂治疗抑郁症的临床试验,以期发现新的科学突破。

浙江大学医学院常务副院长李晓明教授是神经科学研究专家,在抑郁症、癫痫、睡眠、精神分裂症等神经精神疾病的基础与临床研究上积累了丰富经验。2019年1月,其团队“梅开二度”,先在《自然医学》杂志发文揭示大麻治疗抑郁症的新机制,又在《神经元》杂志刊登了研究吗啡成瘾机制的文章,揭示了一个治疗成瘾的新通路靶点。

“很多毒品包括致幻剂类毒品,大多通过作用于脑内的神经突触和神经环路发挥其精神作用。另一方面,近年来越来越多的证据显示,精神疾病最重要的改变可能发生在脑内突触和神经环路的微观层面,众多致病基因和环境因素引起的神经环路的连接和功能改变,可能是精神疾病发病的共同通路和最终环节。因此,我们很容易想到,毒品和精神药品与精神疾病有关,并可能成为治疗精神疾病的潜在候选药物,但是如何运用这些毒品和精神药品来治疗精神疾病,还需要大量的基础和临床实验研究。不同的精神类药物对感觉、情绪等的改变不同,类型不同,表现不同,强弱程度也不同,在分子机制层面十分复杂。所以,还有很长的路要走。”李晓明说。

李晓明团队发现大麻抗抑郁机制的故事有些“意外”,亦不乏波折。

古代东西方世界都有医用大麻的记载,直到半个世纪前以色列科学家才分离出大麻成分THC,证明这是大麻的主要活性成分。上世纪90年代,科学家们相继报道发现动物和人的大脑内有大麻素受体,说明脑内神经细胞也会产生内源性大麻素(eCBs)。

不像氯胺酮,大麻缺乏大规模临床试验证明其抗抑郁的效果和剂量。2015年,布法罗大学的一项研究发现,在应激因素下,大脑中一种大麻素配体信号通路的下调,可能导致抑郁症。李晓明团队的工作验证了大麻素信号通路与抑郁症的关系,只是这一次他们研究的是大麻素受体。

李晓明团队是从对杏仁核的研究兴趣切入的。其团队一直关注杏仁核的作用研究,从恐惧到焦虑,这个核团控制着负面情绪的“开关”,很有可能与抑郁症相关。临床影像学和对抑郁症患者的尸检解剖研究也证明了这一点。

通过分析杏仁核的基因图谱,他们意外地发现杏仁核有一种名为胆囊收缩素(CCK)阳性的兴奋性神经元,并且这些神经元特异性地和另一个脑内重要的叫作纹状体的区域相连接并形成通路。这条通路调节着“厌恶”和“愉悦”的情绪。他们发现激活这条通路可以产生“厌恶”的情绪,并导致抑郁。

他们的另一个重要发现是在这些胆囊收缩素的神经元中还表达了一种大麻素受体CB1。“在杏仁核中,CCK和CB1就像连体婴儿一样,这是以前从来没有发现过的,表达CCK的神经元就表达大麻受体,不表达CCK的神经元就基本上没有大麻受体。所以大麻受体只特异性地表达在从杏仁核到纹状体的这条产生‘厌恶’情绪的通路上。”李晓明介绍。

更有意思的是,他们发现,大麻素受体CB1在这条通路上就像汽车的“刹车”一样,如果用大麻激活这条通路上的大麻受体CB1,就可以抑制由于激活这条通路产生的“厌恶”情绪,并很好地逆转抑郁样表现。

胆囊收缩素除了在脑内存在,我们的肚子也是它的家,调节着我们的胃肠和消化。它还会产生大量饱腹信号。

有趣的是,2007年,一款一度被推崇的新型减肥药——大麻素受体的拮抗剂利莫那班,在全球市场被紧急撤回,主要就是因为它在减肥的同时还会导致抑郁。

由于方法技术的限制,过去从未有人系统研究过杏仁核中的CCK阳性神经元。传统上认为在大脑内CCK阳性的神经元一般是产生抑制性的神经元。没想到杏仁核中的CCK阳性神经元正好相反,基本上都是兴奋性的,而不是抑制性的。这让李晓明团队在寻找CCK神经元介导的神经通路链接时走了一段弯路,差点错过CB1受体。整个研究耗时五年多才完成。

连带而来的“惊喜”则是,CB1受体有望成为可用于临床抑郁症患者诊断的生物学标记物。过去针对抑郁症已有一些生物标记物发现,用于辅助诊断,但它们都缺乏抑郁症分子机制的明确阐释。而CB1受体之所以称为可能具有特异性的生物指标,是因为在杏仁核区域,其主要在CCK神经元介导的神经通路上高表达,与周边通路或脑区的低表达构成明显对比,这为使用影像技术检测该环路CB1受体改变提供了必要条件。而高灵敏度的PET有机会捕捉特定脑区微弱的CB1受体水平改变,进行定性和定量描述。

这正是抑郁症精准医疗的未来之路:告别依赖主观判断的心理学量表,而基于可测量的指标,客观观察疾病状态和治疗后结果。对此,李晓明已申请专利,并开展工具研发和临床试验的前期准备。

2008年WHO的数据显示,全球精神障碍识别率在50%左右。上海作为研究中心之一,精神障碍的识别率最低,仅为16%。

“为什么抑郁症误诊率这么高?”

“不能说全是误诊。”对于《南方人物周刊》记者提出的疑问,李晓明教授随即反驳,“关键是精神疾病临床表现复杂多样,临床症状又相互重叠交叉,加上目前精神疾病的发病机制不明确,临床上没有客观精准的生物学诊断指标,所以无法精准诊断。”

痛恨“填量表”的刘毅坚持认为,自己被误诊了。经历一次自杀危机后,他决定从老家转诊北京的一位名医。医生没有让他做一份量表,便诊断出他是双相情感障碍,即躁狂抑郁症,两种情绪交替发作。改变用药之后,他觉得自己的情况已经稳定下来。

林白正在担心她会不会是双相,最近的复诊加上了辅助仪器诊断,但测试下来也近乎“五五开”。目前她愿意相信,症状往焦虑发展,其实是好转的表现。

CB1能用于精准识别双相情感障碍吗?李晓明说,“这是很值得研究的问题,但我们还没做研究,暂时不能回答。我们需要做一个双向抑郁的模型,来检测CB1的表达量有没有变化。”

浙江大学医学院的另一位神经科学研究专家李明定教授过去是研究尼古拉“成瘾”机制的权威,如今正领导着一个国家精准医疗重大专项,开展目前世界上最大样本的关于不同药物治疗抑郁症的效率比较和预测的遗传研究。

“吸烟人群的抑郁水平高于一般人群,糖尿病患者中的抑郁症比例也更高。这些疾病之间的共病现象已引起医学界的广泛关注,鉴定用于预防和治疗这种共病现象的遗传靶点也是如今的热点研究方向之一。”

现已启动的“中国脑计划”中,有一个针对成年抑郁症研究的专项。浙江大学作为国家首批批准的脑科学国家前沿科学研究中心,已建立了中国人脑库。作为国内第一所标准化收集、储存各种精神疾病和正常人捐献大脑的公益性机构,面向全国科学家开放,进行脑科学和包括抑郁症在内的神经精神疾病的科学研究。“我们搞了好几年了,在段树民院士的领导下,这两年发展很快并已初具规模,欢迎大家来参观。”李晓明介绍。借助脑库,科学家可以通过比照精神病患者和普通人的大脑差异,作出全新的科学研究。

目前,脑库已经接收到近200例捐献的大脑。李晓明希望在抑郁症的精准诊断和治疗研究上更进一步,他们已经在捐献的抑郁症患者大脑上做了一些研究,但苦于目前样本量实在太少,“过去国际上知名的脑库主要在欧美,虽然他们有更多的大脑标本,但我们中国人在基因和环境方面和欧美国家有很多不同,刚才提到的,精神疾病是众多致病基因和环境因素引起的。因此加快建设中国人自己的脑库非常重要。相信随着社会的进步,会有越来越多的人们愿意在身后捐献自己的大脑,为未来脑科学发展和人类神经精神健康作出贡献。”

(参考文献:《重塑大脑回路——如何借助神经科学走出抑郁症》、《Blue dreams:The Science and the Story of Drugs》;感谢王立铭、仇子龙、潘奋、夏卫萍、夏俊枢为采访提供的帮助;实习记者张玮钰、蒋珊珊对本文亦有贡献;文中出现患者均为化名)

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南方人物周刊 2019 第10期 总第588期
出版时间:2019年04月11日
 
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